Aktuální k 17. 4. 2020
Mgr. Jitka Löscherová, Úsek vědy a výzkumu, knihovna FNUSA
Prestižní vydavatelství časopisu Science zveřejnilo 17. dubna 2020 na svých stránkách zpravodajství nazvané: Jak koronavirus zabíjí? Lékaři sledují průběh nemoci napříč tělem – od hlavy až patě.
Jednoho dne při vizitě jednotky intenzivní péče s dvaceti lůžky posuzoval lékař Joshua Denson zdravotní stavy pacientů: dva pacienti se záchvaty, jiní s respiračním selháním a další, jejichž ledvinyse blížily riziku selhání. O několik dnů dříve byla jeho vizita přerušena, když se jeho tým pokoušel oživit mladou ženu se selháním srdce – nepodařilo se. „Všichni měli společnou jednu věc – byli pozitivní na COVID-19“, říká Denson, lékař plicní a intenzivní péče na Tulane University School of Medicine.
Z důvodu celosvětové pandemie COVID-19, se lékaři a patologové snaží přijít na to, jak vir proniká do těla a způsobuje jeho poškození. Uvědomují si, že ačkoli jsou plíce hlavním epicentrem, může zasáhnout mnoho dalších orgánů, včetně srdce a cév, ledvin, střev a mozku. “Koronavirus může zaútočit na téměř cokoli v těle s ničivými následky a jeho progrese je alarmující”, říká kardiolog Harlan Krumholz z Yale University a Yale-New Haven Hospital, který vyvíjí velké úsilí při shromažďování klinických údajů o COVID-19.
Následuje přehled dosavadních poznatků, jak virus útočí na buňky v těle. Nyní se každý týden objevuje v časopisech a na preprint serverech více než 1000 článků s nejasným popisem viru, protože ten se nechová jako žádný jiný patogen, který lidstvo dosud poznalo. Bez větších, budoucích kontrolovaných studií, se kterými se nyní začíná, musí vědci získávat informace z malých studií a kazuistik, často publikovaných raketovou rychlostí a dosud nerecenzovaných. “V souvislosti s tímto postupujícím fenoménem potřebujeme mít velmi otevřenou mysl – stále se učíme,” říká Nancy Reau, lékařka pro transplantaci jater, která léčila pacienty s COVID-19 ve zdravotnickém centru Rush University Medical Center.
Infekce začíná
Když infikovaná osoba vyloučí kapky s obsahem viru a někdo je vdechne, vstoupí nový koronavirus, nazvaný SARS-CoV-2, do nosu a krku. Podle preprintů vědců z institutu Wellcome Sanger (i dalších), se uchytí na sliznici nosu. Najde si buňky s bohatým buněčným povrchovým příjemcem, který se nazývá angiotensin konvertující enzym 2 (ACE2). V těle přítomnost ACE2, která normálně pomáhá regulovat krevní tlak, hlídá tkáně citlivé na infekci. Jakmile je uvnitř, virus převezme mechanismus buňky, vytvoří si nesčetné kopie sebe sama a napadá další buňky. Jak se virus rozmnožuje, může infikovaná osoba hojně rozšiřovat infekci, zejména během prvního týdne. Příznaky se v této fázi nemusí projevit. U nové oběti viru se může rozvinout horečka, suchý kašel, bolest v krku, ztráta čichu a chuti nebo bolesti hlavy a těla.
Pokud imunitní systém během této počáteční fáze neodrazí SARS-CoV-2, virus poté postupuje z průdušnice, aby napadl plíce; zde se může stát smrtelným.
Za normální situace kyslík přechází skrze alveoly do kapilár, malých cév, které leží vedle vzduchových vaků; kyslík je pak přenášen do zbytku těla. Ale jakmile imunitní systém bojuje s útočníkem, bitva narušuje tento přenos kyslíku. Bílé krvinky v přední linii uvolňují protizánětlivé molekuly zvané chemokiny, které aktivují více imunitních buněk; ty zabíjejí buňky infikované virem a zanechávají za sebou dusivou tekutinu a mrtvé buňky – hnis. Toto je základní patologie pneumonie s jejími příznaky: kašel, horečka, rychlé a mělké dýchání. Někteří pacienti s COVID-19 se zotavují, někdy bez větší podpory, pouze s kyslíkovou terapií.
Ale jiní nakažení se zhoršují, často docela náhle, a vyvíjí se u nich stav zvaný syndrom akutní respirační tísně (ARDS). Hladina kyslíku v jejich krvi klesá a těžce bojují s dýcháním. Na rentgenových snímcích a počítačových tomografiích jsou jejich plíce protkány bílými neprůhlednými skvrnami tam, kde by měl být černý prostor – vzduch. Tito pacienti obvykle skončí na ventilátorech.; mnozí z nich umírají. Pitvy ukazují, že jejich alveoly byly zaplněny tekutinou, bílými krvinkami, hlenem a zbytky zničených plicních buněk.
Důsledky působení viru
Ve vážných případech může SARS-CoV-2 v plicích způsobit hluboké poškození. Virus nebo reakce těla na něj však může poškodit mnoho dalších orgánů. Vědci teprve začínají zkoumat rozsah a povahu těchto škod. Někteří kliničtí pracovníci mají podezření, že hnací silou zhoršujícího se stavu u mnoha těžce nemocných pacientů je abnormální reakce imunitního systému, známá jako „cytokinová bouře“. O ní je známo, že vyvolává jiné virové infekce. Cytokiny jsou chemické signální molekuly, které přenášejí zdravou imunitní ochranu. Ale při cytokinové bouři stoupají hladiny určitých cytokinů daleko za hranici toho, co je pro ochranu těla potřeba a imunitní buňky začínají útočit na zdravé tkáně. Může dojít k průniku do cév, poklesu krevního tlaku, tvorbě sraženin a katastrofickému selhání orgánů.
Některé studie prokázaly u hospitalizovaných pacientů s COVID-19 zvýšené hladiny těchto cytokinů vyvolávajících zánět v krvi. „Skutečná morbidita a úmrtnost na toto onemocnění je pravděpodobně způsobena touto nepřiměřenou zánětlivou odpovědí na virus,“ říká Jamie Garfield, pneumolog, který se stará o pacienty s COVID-19 v Temple University Hospital.
Ale všichni o tom nejsou přesvědčeni. “Zdá se, že došlo ke zbrklému kroku spojit COVID-19 s těmito hyperzánětlivými stavy. Opravdu jsem neviděl přesvědčivá data, že tomu tak je“, říká Joseph Levitt, plicní lékař kritické péče na lékařské fakultě Stanfordské univerzity. Rovněž se obává, že by snaha o utlumení cytokinové reakce mohla selhat. V klinických studiích u pacientů s COVID-19 je zkoumáno několik léčiv zaměřených na specifické reakce cytokinů. Levitt se však obává, že tyto léky mohou potlačit imunitní odpověď, kterou tělo potřebuje k potlačení viru. “Existuje reálné riziko, že umožníme více virové replikace,” říká Levitt.
Mezitím další vědci cílí na úplně jiný vnitřní systém, který podle nich vede k rychlému zhoršování některých pacientů: srdce a krevních cévy.
Překvapivá selhání srdce
V italské Brescii vešla 53letá žena na pohotovost místní nemocnice se všemi klasickými příznaky srdečního infarktu, včetně příznaků jejího elektrokardiogramu a vysokých hladin krevních markerů, naznačujících poškození srdečního svalu. Další testy ukázaly srdeční otoky a zjizvení. Levá komora – obvykle hnací srdeční komora – byla tak slabá, že dokázala pumpovat pouze jednu třetinu obvyklého množství krve. Když však lékaři vstříkli barvivo do koronárních tepen a hledali blokádu, která by znamenala infarkt, nenašli nic. Další test odhalil proč: žena měla COVID-19.
Jak virus napadá srdce a cévy, je záhadou, ale desítky preprintů a článků potvrzují, že takové poškození je běžné. Článek z 25. března v JAMA Cardiology dokumentoval poškození srdce u téměř 20% pacientů ze 416 hospitalizovaných pro COVID-19 ve Wu-chanu v Číně.
Zdá se, že napadení se vztahuje i na samotnou krev. Podle studie z 10. dubna v Thrombosis Research mezi 184 pacienty s COVID-19 v nizozemské JICU mělo 38% pacientů krev, která se abnormálně srážela, a téměř jedna třetina již sraženiny měla. Krevní sraženiny se mohou rozpadnout a skončit v plicích a blokovat vitální tepny – stav známý jako plicní embolie. Sraženiny z tepen se mohou také usadit v mozku a způsobit mrtvici. „Mnoho pacientů má „dramaticky“ vysokou hladinu D-dimeru, vedlejšího produktu krevních sraženin. Čím déle situaci zkoumáme, tím je pravděpodobnější, že krevní sraženiny jsou hlavním hráčem závažnosti nemoci a úmrtnosti na COVID-19,” říká Behnood Bikdeli, spolupracovník kardiovaskulární medicíny v Columbia University Medical Center.
Infekce může také vést k zúžení cév. Objevují se zprávy o ischemii v prstech na rukou a nohou – snížení průtoku krve, které může vést k otokům, bolestivým prstům a odumření tkáně. V plicích může zúžení cév pomoci vysvětlit informace o záhadném jevu pozorovaném u pneumonie způsobené COVID-19. Někteří pacienti mají extrémně nízkou hladinu kyslíku v krvi, a přesto nelapají po dechu. Je možné, že virus v některých stádiích onemocnění mění jemnou rovnováhu hormonů, které pomáhají regulovat krevní tlak a zužují cévy směřující do plic. Takže absorpci kyslíku brání spíše zúžené cévy než ucpané alveoly. “Jedna teorie je, že virus ovlivňuje cévní biologii, a proto pozorujeme tyto opravdu nízké hladiny kyslíku,” říká Levitt.
Pokud se COVID-19 zaměřuje na krevní cévy, mohlo by to také pomoci vysvětlit, proč pacienti s již existujícím poškozením těchto cév, například s cukrovkou a vysokým krevním tlakem, čelí vyššímu riziku vážného onemocnění. Nedávná data z center pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) ve 14 státech USA zjistila u hospitalizovaných pacientů, že přibližně jedna třetina měla chronické onemocnění plic, ale téměř tolik mělo cukrovku a celá polovina již existující vysoký krevní tlak.
Vědci se snaží přesně pochopit, co způsobuje kardiovaskulární poškození. Virus může přímo napadnout výstelku srdce a cév, které jsou stejně jako nos a alveoly bohaté na receptory ACE2. Nebo možná nedostatek kyslíku v důsledku chaosu v plicích poškozuje krevní cévy. Nebo by cytokinová bouře mohla pustošit srdce stejně jako jiné orgány. “Stále jsme na začátku,” říká Krumholz. “Opravdu ještě nevíme, kdo je zranitelný, proč jsou někteří lidé zasaženi tak vážně, proč se horší tak náhle a proč je pro ně tak těžké se zotavit.”
Bojuje se na více frontách
Světovým obavám z nedostatku ventilátorů pro selhávající plíce byla věnována velká pozornost. Ne tak boji o další typ vybavení: dialyzační přístroje. “Pokud tito lidé neumírají na selhání plic, umírají na selhání ledvin,” říká neuroložka Jennifer Frontera z Langone Medical Center na newyorské univerzitě, která léčila tisíce pacientů s COVID-19. Její nemocnice vyvíjí dialyzační protokol s různými přístroji na podporu dalších pacientů. Potřeba dialýzy může být způsobena tím, že ledviny hojně vybavené ACE2 receptory, představují další virový cíl.
Podle jednoho preprintu mělo 27 % z 85 hospitalizovaných pacientů ve Wu-chanu selhání ledvin. Další zpráva uvádí, že 59 % z téměř 200 hospitalizovaných pacientů s COVID-19 v čínských provincích Chu-pej a S’-čchuan, mělo v moči bílkovinu a 44 % krev; obojí naznačuje poškození ledvin.
“Plíce jsou primární bojovou zónou. Ale část viru pravděpodobně napadá i ledviny. A stejně jako na skutečném bitevním poli, pokud jsou napadena dvě místa současně, zhoršují se obě,“ říká Hongbo Jia, neurovědec Ústavu biomedicínského inženýrství a technologie Čínské akademie věd a spoluautor této studie.
Virové částice byly identifikovány v elektronových mikrografech ledvin z pitev v jedné ze studií, což svědčí o přímém virovém útoku. Poranění ledvin však může být také vedlejším poškozením. Ventilátory zvyšují riziko poškození ledvin, stejně jako antivirové sloučeniny včetně remdesiviru, který je experimentálně nasazen u pacientů s COVID-19. I cytokinové bouře mohou dramaticky snížit průtok krve do ledvin a způsobit tak často smrtelné poškození. To samé již existující nemoci, jako je cukrovka. „Existuje celá skupina lidí, kteří již trpí chronickým onemocněním ledvin a jsou vystaveni vyššímu riziku akutního poškození ledvin,” říká Suzanne Watnick, hlavní lékařka v Northwest Kidney Centers.
Zasažení mozku
Další výrazná sada symptomů u pacientů s COVID-19 se zaměřuje na mozek a centrální nervový systém. Podle lékařky J. Frontery jsou neurologové v jejich nemocnici potřební k posouzení 5 % až 10 % pacientů s koronavirem. Říká však, že je to pravděpodobně hrubé podhodnocení počtu případů poškození mozku, zejména proto, že mnozí jsou pod sedativy a na ventilátorech.
Frontera zaznamenala pacienty s mozkovou zánětlivou encefalitidou, se záchvaty a hyperreakcí podpůrného nervového systému, která způsobuje záchvatovité symptomy a je nejčastější po traumatickém poranění mozku. Někteří lidé s COVID-19 krátce ztratí vědomí, jiní prodělají mrtvici. Mnozí hlásí ztrátu čichu. A Frontera a další se ptají, zda v některých případech infekce nepotlačuje reflex mozkových kmenů, který snímá nedostatek kyslíku. Toto je další možné vysvětlení pro nepodložená pozorování, že někteří pacienti nelapají po vzduchu, a to i přes nebezpečně nízkou hladinu kyslíku v krvi.
„Receptory ACE2 jsou přítomny také v nervové kůře a mozkovém kmeni,” říká Robert Stevens, lékař intenzivní péče v Johns Hopkins Medicine. Není však známo, za jakých okolností virus proniká do mozku a interaguje s těmito receptory. Případová studie týmu z Japonska z 3. dubna v International Journal of Infectious Diseases informovala o stopách nového koronaviru v mozkomíšním moku pacienta s COVID-19, u kterého se vyvinula meningitida a encefalitida, což naznačuje, že může také proniknout do centrálního nervového systému.
Minulý měsíc, Sherry Chou, neuroložka z University of Pittsburgh Medical Center, začala organizovat celosvětové konsorcium, které nyní zahrnuje 50 center pro čerpání neurologických dat od pacientů. Počáteční cíle jsou jednoduché: identifikovat prevalenci (poměr počtu všech existujících případů) neurologických komplikací u hospitalizovaných pacientů a zdokumentovat je. Chou a její kolegové dlouhodobě doufají, že shromáždí skenování, laboratorní testy a další data, aby lépe porozuměli dopadu viru na nervový systém, včetně mozku. „Většina neurologických příznaků je předávána od kolegy ke kolegovi ústně,“ dodává Chou. “Nemyslím si, že někdo a určitě ne já, může říci, že jsme odborníky.“
Zasažení střev
Podle příspěvku zveřejněného online v The American Journal of Gastroenterology (AJG), na začátku března se 71letá žena z Michiganu vrátila z plavby po řece Nilu s krvavým průjmem, zvracením a bolestmi břicha. Lékaři měli zpočátku podezření na bacil v žaludku – jako je Salmonella. Ale poté, co se u ní vyvinul kašel, lékaři provedli nosní výtěr a zjistili, že je pozitivní na nový koronavirus. Vzorek stolice pozitivní na virovou RNA, jakož i známky poškození tlustého střeva pozorované v endoskopii, ukázal na gastrointestinální (GI) infekci koronavirem.
Její případ podpořil rostoucí množství důkazů naznačujících, že nový koronavirus, stejně jako jeho bratranec SARS, může infikovat výstelku dolního zažívacího traktu, kde jsou hojné receptory ACE2. Virová RNA byla nalezena u až 53 % vzorků stolice pacientů. „Nedávné zprávy naznačují, že až polovina pacientů, napříč studiemi, trpí průjmem“, říká Brennan Spiegel z lékařského střediska Cedars-Sinai v Los Angeles, šéfredaktorka AJG. GI symptomy nejsou na seznamu symptomů COVID-19. “Pokud máte horečku a průjem, nebudete na COVID-19 testováni,” říká Douglas Corley z Kaiser Permanente v severní Kalifornii, spoluredaktor časopisu Gastroenterology. Přítomnost viru v gastrointestinálním traktu zvyšuje znepokojivou možnost, že by se mohl přenášet stolicí. Zatím však není jasné, zda stolice obsahuje neporušený, infekční virus nebo pouze RNA a proteiny. „K dnešnímu dni nemáme důkaz, že přenos stolicí je možný”, říká expert na koronaviry Stanley Perlman z University of Iowa.
Střevy průchod viru skrze tělo nekončí. Například až u jedné třetiny hospitalizovaných pacientů se vyvinul zánět spojivek – růžové, vodnaté oči – i když není dokázané, že virus přímo napadá oko. Jiné zprávy naznačují poškození jater. Více než polovina pacientů s COVID-19 hospitalizovaných ve dvou čínských centrech měla zvýšené hladiny enzymů, což naznačuje poškození jater nebo žlučových cest. Několik odborníků řeklo, že přímá virová invaze není pravděpodobně viníkem. Říká se, že jiné reakce v selhávajícím těle, jako je působení léků nebo narušený imunitní systém, jsou s větší pravděpodobností hnací silou poškození jater.
Tato mapa devastace, kterou může COVID-19 způsobit na těle, je stále jen skicou. Bude trvat roky pečlivého výzkumu, aby se zpřesnil obraz jeho dosahu a použitelnost kaskád kardiovaskulárních a imunitních účinků. To jak věda postupuje vpřed – od zkoumání tkání pod mikroskopem až po testování léků na pacientech – dává naději, že vyzrajeme na virus, který paralyzoval svět.
