Aktuální k 11. 5. 2020

Zpracovala Kristýna Znamenáčková, Cerebrovaskulární výzkumný tým FNUSA-ICRC

Díky absenci účinné léčby nebo biomedicínské prevence se snaha o kontrolu koronavirového onemocnění COVID-19 spoléhala na preventivní opatření, jako je např. mytí rukou a zakrývání obličeje, čisté životní prostředí, fyzický odstup, doporučení zůstávat doma, uzavření škol, rušení veřejných akcí a omezení na pracovišti, a tato nařízení byla přijata na státní a místní úrovni. Kromě těchto zásahů v oblasti veřejného zdraví by mohl rozvoj kolektivní imunity také poskytnout ochranu proti COVID-19. Nicméně, zda nastane dostatečná imunita mezi jednotlivci poté, co se zotavili z COVID-19, je nejisté. Mnohé lidské infekce jinými virovými patogeny, jako je virus chřipky, neprodukují trvanlivou imunitní odpověď.

K pochopení toho, kdy a jak zotavení z COVID-19 poskytuje imunitu nebo eliminuje závažný průběh, je potřeba reinfekce, aby bylo možné informovat o současném úsilí o zpětné bezpečnostní nařízení pro obyvatelstvo, jako je fyzický odstup. Pochopení potenciální postinfekční imunity má také důležité důsledky pro epidemiologická hodnocení (např. vnímavost populace, modelování přenosu viru), sérologické terapie (např. léčebná plazma od zotavených pacientů) a vakcíny. V tomto pohledu popisujeme to, co je v současné době známé o imunitní reakci na COVID-19, upozorňujeme na klíčové mezery ve znalostech a zjišťujeme příležitosti pro budoucí výzkum.

COVID-19 je způsoben infekcí závažným akutním respiračním syndromem coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Po infekci se u většiny infikovaných jedinců objevují detekovatelné protilátky IgM a IgG během několika dnů až týdnů od nástupu příznaků (ref. 1-3). Proč se  u některých pacientů nevyvine humorální imunitní odpověď, což je vidět u detekovatelných protilátek, není jasné. K této nejistotě se přidává nejasný vztah mezi protilátkovou odpovědí a klinickým zlepšením. Nálezy z malé studie s 9 pacienty s COVID-19 zjistily, že větší klinická závažnost vedla k vyšším titrům protilátek (ref. 1). Detekce protilátek a vyšší titry však vždy nekorelovaly s klinickým zlepšením (ref. 2-3). Navíc, mírné příznaky COVID-19 mohou zmizet před sérokonverzí (jak se projevuje detekovatelným IgM a IgG), ačkoli detekovatelné protilátky IgM a IgG předcházely poklesu virové zátěže SARS-CoV-2 (ref. 2-3).

Jistější je, že virová zátěž obvykle vrcholí na počátku nemoci a poté klesá s vývojem protilátek a titry protilátek stoupají v následujících 2 až 3 týdnech (ref. 2-3). Úspěch v kultivaci viru z nasofaryngeálních vzorků rychle klesá během prvního týdne mírného onemocnění, ale absolutní doba, po kterou může pacient vylučovat infekční virus, není známa (ref. 2). Trvalá detekce virové RNA mnoho dní až týdnů po zotavení z COVID-19 v koncentracích blízkých detekčnímu limitu dostupných testů pravděpodobně nepředstavuje smysluplné klinické ani veřejné zdravotní riziko, zejména při absenci příznaků (ref. 2); definitivní důkazy však dosud neexistují.

Trvanlivost neutralizačních protilátek (NAbs, primárně IgG) proti SARS-CoV-2 musí být ještě definována; byla popsána perzistence až 40 dnů od nástupu příznaků (ref. 1). V této souvislosti může být relevantní doba trvání protilátkových odpovědí proti jiným lidským koronavirům. Například po infekci SARS-CoV-1 (virus, který způsobil SARS) zůstaly koncentrace IgG vysoké přibližně 4 až 5 měsíců a následně pomalu klesaly během následujících 2 až 3 let (ref. 4). Podobně NAbs po infekci MERS-CoV (virus, který způsobil respirační syndrom na Středním východě) u zotavených pacientů přetrvával až 34 měsíců (ref. 5).

Detekce IgG a NAbs není synonymem trvalé imunity. Pokud jde o COVID-19, pouze malá, neregulovaná, předtisková zpráva poskytuje dosud jediné údaje o možné postinfekční imunitě u primátů (ref. 6). V této studii byli 4 makaci rhesus infikováni SARS-CoV-2 a po zotavení nedošlo k reinfekcií, i když se znovu objevil stejný virus 28 dní po prvním očkování (ref. 6). Není známo, zda mohou být osoby znovu infikovány pomocí SARS-CoV-1 a MERS-CoV; SARS se od roku 2004 znovu neobjevil a případy MERS zůstávají sporadické. K opětovným infekcím může dojít nejméně u 3 ze 4 běžných lidských koronavirů – konkrétně 229E, NL63 a OC43 – z nichž všechny obecně způsobují mírnější onemocnění dýchacích cest (ref. 7).  Důvody této reinfekce nejsou zcela známy, ale existují důkazy, že se může vyskytnout jak krátkodobá imunita, tak opětovné vystavení geneticky odlišným formám stejného virového kmene.

Dosud nebyly potvrzeny žádné lidské reinfekce se SARS-CoV-2. Důkaz reinfekce obvykle vyžaduje kultivační dokumentaci nové infekce po odstranění předchozí infekce nebo důkaz reinfekce molekulárně odlišnou formou stejného viru. V jedné zprávě, mezi 2 jinak zdravými jedinci, kteří se zotavili z COVID-19 a měli 2 nebo více sekvenčně polymerázových řetězových reakcí (PCR) – negativní vzorky horních cest dýchacích s odstupem nejméně 24 hodin, byla z výtěru v hrdle znovu detekována RNA SARS-CoV-2 sporadicky až 10 dní (ref. 8). SARS-CoV-2 RNA byla také detekována ve výtěrech z krku nebo  nosohltanu více než 20 dní po negativních výsledcích testu (ref. 9). V další zprávě mezi 18 pacienty byla virová zátěž (stanovena  PCR) ) obecně nižší než hodnoty podstatně klesající z hodnot během vrcholu nemoci (ref. 10). V době pozitivních výsledků testu po odhalení měli pacienti popsaní v těchto zprávách málo příznaků, a pokud byli vyšetřeni rentgenem, byli stabilní nebo došlo ke zlepšení pneumonie (ref. 8,10). V současné době neexistuje žádný důkaz, že by takové osoby přenášely SARS-CoV-2 na ostatní poté, co se klinicky zotavily. Tuto možnost přenosu však nelze vyloučit, a to zejména u osob, které mohou být náchylné k dlouhodobému vylučování jiných patogenů, například v důsledku imunokompromitovaných stavů.

Je také možné, že tyto případy představují přetrvávající nebo recidivující nemoc COVID-19 nebo dokonce skutečnou reinfekci. Na druhé straně tyto případy mohou také představovat prodloužené uvolňování sporadické virové RNA na hranici nebo blízko limitu detekce testu nebo mohou být způsobeny kolísáním techniky odběru, manipulací se vzorky nebo různými podmínkami skladování ovlivňující výsledek testu. Chybí data, která by tyto možnosti účinně rozlišovala, což poukazuje na oblast značné nejistoty. Je zapotřebí rutinní sběr takových údajů, konkrétně virové zátěže (měřeno pomocí testu PCR) a virové kultury od většího vzorku pacientů podle standardních protokolů.

Sérologické testy pro detekci protilátek SARS-CoV-2 se rychle stávají dostupnými a budou kritické pro odhad prevalence infekcí, včetně těch, které jsou asymptomatické. V současné době je však předčasné používat takové testy k určení, zda jsou jednotlivci imunní vůči reinfekci. Výkonové standardy, včetně citlivosti a specificity, pro rostoucí počet sérologických testů a potenciál zkřížené reaktivity s jinými koronaviry (poskytující falešně pozitivní výsledky), musí být ještě stanoveny. Rozšířené testování osob, které neměly COVID-19, populaci s nízkou prevalencí SARS-CoV-2, může generovat více falešně pozitivních než skutečně pozitivních výsledků. Tento jev může komplikovat klinickou a epidemiologickou interpretaci výsledků, zejména pokud sérologické testy nemají vysokou specifičnost nebo není použita žádná forma potvrzujícího testování. Ještě podstatnější je určit, zda robustní odpověď IgG odpovídá imunitě. Dobře navržené dlouhodobé skupinové studie u osob, které se zotavily z COVID-19, jsou nutné ke sledování příznaků opakujících se chorob. Tyto dlouhodobé studie by také mohly dokumentovat možné reexpoziční události, všechny spojené s klinickými a laboratorními zkoumáními jiných alternativních etiologií, sérologickým testováním, pokusy izolovat virus kulturou a virové genomické srovnání izolovaných virových vzorků. V krátkodobém horizontu však lze případné opětovné infekce zjistit sledováním dat a požádáním lékařů a úřadů veřejného zdraví, aby hlásili a vyšetřovali případy možné reinfekce s cílem určit, zda lze opakovanou nákazu potvrdit.

Souhrnně lze říci, že stávající omezené údaje o protilátkových reakcích na SARS-CoV-2 a souvisejících koronavirech, jakož i jedna studie malého zvířecího modelu naznačují, že zotavení z COVID-19 by mohlo přinejmenším dočasně poskytnout imunitu proti reinfekci. Imunitní odpověď na COVID-19 však dosud není zcela pochopena a chybí definitivní údaje o postinfekční imunitě.  V této krizové situaci v oblasti veřejného zdraví bude pro informování o vládních opatřeních, plánování a praxi, nezbytná vědecká a výzkumná činnost.

Zdroj: Robert D. Kirkcaldy, MD, MPH, US Centers for Disease Control and Prevention, 1600 Clifton Rd, US12-2, Atlanta, GA 30329 (rkirkcaldy@cdc.gov). May 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.7869

Reference:

1.

Zhao  J, Yuan  Q, Wang  H,  et al.  Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019.   Clin Infect Dis. Published online March 28, 2020. doi:10.1093/cid/ciaa344PubMedGoogle Scholar

2.

Wölfel  R, Corman  VM, Guggemos  W,  et al.  Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019.   Nature. Published online April 1, 2020. doi:10.1038/s41586-020-2196-xPubMedGoogle Scholar

3.

To  KK, Tsang  OT, Leung  WS,  et al.  Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study.  Lancet Infect Dis. 2020;20(5):565-574. doi:10.1016/S1473-3099(20)30196-1PubMedGoogle ScholarCrossref

4.

Wu  L-P, Wang  N-C, Chang  Y-H,  et al.  Duration of antibody responses after severe acute respiratory syndrome.   Emerg Infect Dis. 2007;13(10):1562-1564. doi:10.3201/eid1310.070576PubMedGoogle ScholarCrossref

5.

Payne  DC, Iblan  I, Rha  B,  et al.  Persistence of antibodies against Middle East respiratory syndrome coronavirus.   Emerg Infect Dis. 2016;22(10):1824-1826. doi:10.3201/eid2210.160706PubMedGoogle ScholarCrossref

6.

Bao  L, Deng  W, Gao  H,  et al. Lack of reinfection in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. bioRxiv. Preprint posted May 1, 2020. doi:10.1101/2020.03.13.00-226

7.

Cavanaugh  D. Coronaviruses and toroviruses. In: Zuckerman  AJ, Banatvala  JE, Pattinson  JR, Griffiths  PD, Schoub  BD, eds.  Principles and Practice of Clinical Virology. 5th ed. John Wiley & Sons Ltd; 2004:379-397. doi:10.1002/0470020970.ch10

8.

Xing  Y, Mo  P, Xiao  Y, Zhao  O, Zhang  Y, Wang  F.  Post-discharge surveillance and positive virus detection in two medical staff recovered from coronavirus disease 2019 (COVID-19), China, January to February 2020.   Euro Surveill. 2020;25(10). doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000191PubMedGoogle Scholar

9.

Xiao  AT, Tong  YX, Zhang  S.  False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: rather than recurrence.   J Med Virol. Published online April 9, 2020. doi:10.1002/jmv.25855PubMedGoogle Scholar

10.

Young  BE, Ong  SWX, Kalimuddin  S,  et al; Singapore 2019 Novel Coronavirus Outbreak Research Team.  Epidemiologic features and clinical course of patients with SARS-CoV-2 in Singapore.   JAMA. 2020;232(15):1488-1494. doi:10.1001/jama.2020.3204 
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref