Nadějný vývoj vakcín proti nemoci COVID-19

Aktuální k 7.12.

Zpracovala Mgr. Martina Sittová, Ph.D. Cerebrovaskulární výzkumný tým FNUSA-ICRC

Prestižní časopis The Lancet publikoval přehledový článek o principu imunitní odpovědi na virus SARS-CoV-2  a o kandidátech na vakcíny do fáze 3 klinického výzkumu.

Porozumění imunitní odpovědi na SARS-CoV-2 je klíčové pro pochopení patogeneze nemoci a její následnou terapii. Dosud byly známy pouze běžné sezónní koronaviry (např. 229E, NL63, OC43 a HKU1), které způsobovaly komunitní infekce respiračního traktu. Reinfekce byly pozorovány jak u sezónních koronavirů, tak i u SARS-CoV-2. U pacientů, kteří onemocněli SARS-CoV-1 nebo MERS, byla detekována humorální (látková) imunita po dobu 2 – 3 let, ale markery už nebyly detekovány o 5 – 6 let později.

Humorální imunita proti SARS-CoV-2 je řízena protilátkami, které jsou zaměřené na povrchové glykoproteiny, převážně na spike glykoprotein a nukleokapsidový protein. Tyto protilátky byly nalezeny v séru pacientů, kteří se z onemocnění COVID-19 zotavili. Z výzkumu protilátek vyplývá, že asymptomatičtí pacienti měli mnohem méně protilátek typu IgG než pacienti, kteří nemoc prodělali se závažnějšími symptomy.

Buněčná imunita je řízena buňkami imunitního systému. Současná data ukazují, že CD4+ T-lymfocyty a CD8+ T lymfocyty se objevují během 1-2 týdnů u pacientů se symptomy SARS-CoV-2 a produkují převážně Th1 cytokiny. Frekvence CD4+ T lymfocytů, které cílí na spike glykoprotein, koreluje s titry neutralizujících protilátek. To naznačuje, že imunitní odpověď T lymfocytů se také různí v závislosti na závažnosti nemoci. Nicméně, jak velký je přínos buněčné imunity proti COVID-19 není zatím dostatečně objasněno.

Vakcíny proti SARS-CoV-2

V současné době je testována celá řada vakcín, jako jsou vakcíny na bázi nukleové kyseliny, vakcíny s inaktivovaným virem, atenuované vakcíny, vakcíny založené na podjednotkách proteinů nebo peptidů a vakcíny s virovými vektory. Aplikují se do svalu. Každý přístup má své výhody a nevýhody. Dle amerického Food and Drug Administration by vakcína měla ochránit nejméně 50 % očkovaných lidí, aby byla považována za efektivní. Další kritérium je samozřejmě bezpečnost vakcíny a statistická síla v klinickém hodnocení. Pouze malé množství studií zahrnuje subjekty mladší 18 let. Zde je přehled vakcín, které jsou aktuálně ve fázi 3 klinického hodnocení.

AstraZeneca

Odborníci z Oxford University a AstraZeneca vyvinuli vakcínu, která využívá jako vektor šimpanzího adenoviru kódujícího spike glykoprotein SARS-CoV-2. Studie ukazuje vzestup typických protilátek po první dávce a další nárůst po druhé dávce. Do protokolu bylo zařazeno profylaktické podávání paracetamolu pro snížení lokálních a systémových účinků vakcíny. Studie byla dvakrát zastavena kvůli nežádoucím účinkům, nejdříve z důvodu neurologických symptomů a podruhé z důvodu příčné myelitidy. Nyní se pokračuje v testování ve Spojeném Království, v USA ještě k návratu nedošlo. Vakcínu je nutné zmrazit.

Moderna

Americká biotechnologická firma Moderna a National Institutes of Health společně vyvinuly vakcínu na bázi mediátorové RNA (mRNA-1273), která obsahuje sekvenčně-optimalizovanou mRNA, která kóduje spike glykoprotein schovaný v lipidové nanočástici. Studie u primátů ukázaly, že ochranný účinek vakcíny je po dvou dávkách v rozestupu 4 týdnů. Humorální imunita u subjektů v rozmezí 18-55 let odpovídala úrovni protilátek v plazmě u rekonvalescentů COVIDU-19. Vedlejší účinky byly pouze mírné. Fáze 3 začala v srpnu 2020. Vakcína opět potřebuje zmrazení.

Pfizer and BioNtech

Farmaceutické společnosti Pfizer a BioNtech vyvinuly dvě vakcíny BNT162b1 a BNT162b2, obě založené na principu mRNA. Vedlejší účinky obou vakcín byly pouze mírné a po dvou dávkách v rozestupu 21 dní bylo dosaženo odpovídající imunity. Pro testování fáze 3 byla vybrána vakcína BNT162b2 z důvodu lepší buněčné imunity. Obsahuje mRNA s modifikovanými nukleosidy a kóduje celý spike glykoprotein SARS-CoV-2.  Vakcína vyžaduje zmrazení na -80 °C, což může představovat logistické problémy.

Johnson&Johnson

Vakcína Ad26.COV2.S od farmaceutické společnosti Johnson&Johnson exprimuje celou délku spike glykoproteinu. Využívá adenovirového vektoru a po jedné dávce je dosaženo dostatečné imunity proti SARS-CoV-2. Uchovává se při teplotě 2-8 °C a je v současné době ve fázi 1/2. Dosud nejsou dostupné informace o bezpečnosti vakcíny.

Gamaleya

The Gamaleya National Research Centre for Epidemiology and Microbiology publikovala výsledky fáze 1/2 klinického hodnocení ruské vakcíny, která využívá jako vektor rekombinantní adenovirus sérotypu 26 (rAd26) a rekombinantní adenovirus sérotypu 5 (rAd5). Oba vektory nesou gen pro SARS-CoV-2 spike glykoprotein (rAd26-S, rAd5-S). Obě vakcíny vykazují jen mírné vedlejší účinky. 100 % subjektů vyvinulo humorální imunitu a buněčná imunita dosahovala svého vrcholu 28 dní po vakcinaci. Institute of Biology at the Academy of Military Medical Science oznámilo tuto vakcínu s názvem Sputnik V jako první vakcínu proti COVID-19 ještě předtím, než začalo klinické hodnocení fáze 3. Nicméně, účinnost a bezpečnost vakcíny je nutné ověřit na 40 000 subjektech různých věkových skupin.

CanSino Biologics

Čínská společnost CanSino Biologics vyvinula rekombinantní vakcínu COVID-19 s vektorem adenovirového sérotypu 5, která exprimuje špičkový glykoprotein SARS-CoV-2 z kmene viru Wuhan-Hu-1. Jedna dávka vakcíny způsobovala pouze lehké nežádoucí účinky převážně v prvním týdnu od podání. CanSino Biologics a Insitute of Biology at the Academy of Military Medical Sciences oznámili registraci vakcíny ještě před klinickým testováním fáze 3. Fáze 3 zahrnuje testy na 40 000 subjektech starších 18 let z Pákistánu a Číny.

Sinovac Biotech

Vakcína CoronaVac je chemicky inaktivovaná, založená na podání celého viru ve dvoudávkovém režimu (den 0 a den 28) a byla schválena pro nouzové použití čínskými autoritami v červenci 2020 ještě před začátkem klinického hodnocení fáze 3. Téměř 90 % zaměstnanců společnosti bylo očkováno. Byla dokončena fáze 1 a 2. Nebyly pozorovány žádné závažné vedlejší účinky. Více protilátek bylo pozorováno u skupiny mladých dospělých (18 – 39 let) než u starších jedinců (40 – 59 let). Údaje o buněčné imunitě zatím nejsou dostupné. Fáze 3 byla započata v Brazílii a Indonésii.

Sinopharm

Sinopharm vyvinul a testuje dvě inaktivované celovirové vakcíny, které využívají aluminiových solí jako adjuvans. První kandidátní vakcína (New Crown COVID-19) byla vyvinuta ve Wuhan Institute of Biological Products. Vakcína byla aplikována ve dvou dávkách a dvou schématech (den 0 a den 14, den 0 a den 21). Vyšší titr protilátek byl ve skupině, která byla očkována ve schématu den 0 a den 21. Bezpečnost vakcíny byla nadstandardní, ale nebyla pravděpodobně generována žádná buněčná imunita. Byla iniciována fáze 3 klinického hodnocení u dospělých a také fáze 1/2 na subjektech 6 let a starších. Druhá vakcína od společnosti Sinopharm byla vyvinuta Beijing Institute of Biological Products a fázi 3 začala ve Spojených Arabských Emirátech, kde je nouzově podávána zdravotnickému personálu.

Zdroj: Poland GA, Ovsyannikova, IG, Kennedy RB, SARS-CoV-2 immunity: review and applications to phase 3 vaccine candidates. The Lancet, published online October 13, 2020, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32137-1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2820%2932137-1/fulltext